Die folgenden häufig gestellten Fragen wurden bei einem Vortrag von PMS Senior GMP Scientist, Mark Hallworth, am 6. Dezember zum Thema EU GMP Annex 1 Umgebungsmonitoring gestellt.
Gibt es eine internationale Norm oder einen Leitfaden für die Probenahme von 1m³ Gesamtpartikelzahl und lebensfähigen Partikeln mit Luftkeimsammlern wie dem mobilen MiniCapt®-Gerät für die Routineüberwachung von Produktionsbereichen der Klassen A, B, C und D?
Nein, es gibt keine spezifischen Richtlinien, die eine Probenahme von 1m³ Luft für die routinemäßige Umgebungsmonitoring vorschreiben. ISO14644-1 bietet eine Formel für das Mindestprobenvolumen für die Klassifizierung von Reinräumen und betont die Notwendigkeit einer repräsentativen Probe, wie unten dargestellt.
Kann ich im Rahmen der geltenden Vorschriften eine Luftmenge von weniger als 1 m³ ohne routinemäßige Überwachung beproben?
Ja, die Vorschriften schreiben kein bestimmtes Volumen vor. Bei der Routineüberwachung, insbesondere in Bereichen der Klasse A/B, liegt der Schwerpunkt auf der Häufigkeit der Messungen und nicht auf dem einzelnen Probenahmevolumen.
Kann ich für die routinemäßige Gesamtpartikelzählung die gleichen Werte für das Probenahmevolumen verwenden wie für die HLK-Leistungsqualität?
Es gibt zwar keine feste Volumenvorgabe, aber ISO14644-1 schlägt ein Mindestprobenvolumen für die Reinraumklassifizierung vor. Bei der Routineüberwachung geht es eher um das Verhältnis zwischen den Proben und die Häufigkeit der Messungen.
Wie geht Annex 1 mit der Fehlinterpretation der Kubikmeter-Überwachung aus dem Jahr 2003 um?
Annex 1 geht auf die Fehlinterpretation von 2003 ein, indem Absatz 9.21 hinzugefügt wird. Wenn eine Alternative zur instrumentellen Durchflussrate verwendet wird, ist eine Begründung erforderlich.
EU GMP Annex 1: 2023, 9.21: Der Umfang der mit automatischen Systemen entnommenen Überwachungsproben hängt in der Regel von der Probenahmerate des verwendeten Systems ab. Es ist nicht notwendig, dass das Probenvolumen demjenigen entspricht, das für die formale Klassifizierung von Reinräumen und Reinluftanlagen verwendet wird. Die Überwachung des Probenahmevolumens sollte begründet werden.
EU GMP Annex 1: 2023, 9.21: The size of monitoring samples taken using automated systems will usually be a function of the sampling rate of the system used. It is not necessary for the sample volume to be the same as that used for formal classification of cleanrooms and clean air equipment. Monitoring sample volumes should be justified.
Welcher Ansatz wird in Annex 1 für die mikrobielle Überwachung empfohlen?
Ähnlich wie bei der Gesamtpartikelzählung liegt der Schwerpunkt bei der mikrobiellen Überwachung auf Häufigkeit und Dauer. In Gebieten mit geringerem Risiko und höheren mikrobiellen Konzentrationen kann ein kürzerer Probenahmezeitraum gewählt werden. Für niedrige Konzentrationen mikrobieller Aktivität ist nun eine kontinuierliche Überwachung erforderlich.
Welche Probenahmehäufigkeit wird in Annex 1 für Bereiche der Klassen A/B und C/D empfohlen?
Für Bereiche der Klassen A/B mit kontinuierlicher Überwachung bestimmt das Verhältnis zwischen den Probenahmen die Maßnahmen und Alarmreaktionen. In Bereichen der Güteklasse C/D, in denen das Risiko geringer ist, ist eine geringere Probenahmehäufigkeit akzeptabel, in der Regel mit demselben Probenahmevolumen.
Kann für die Luftprobenahme eine Alternative zur instrumentellen Durchflussrate verwendet werden, und wie wird sie begründet?
Ja, eine Alternative kann verwendet werden, aber eine Begründung ist erforderlich. Annex 1 geht auf dieses Problem ein und betont, wie wichtig eine Begründung ist, wenn man vom Gerät abweicht.
Welche Überlegungen gibt es zu den Konzentrationen und der Dauer der mikrobiellen Überwachung?
EU-GMP-Annex 1: 2023, 9.30 enthält eine Tabelle mit Höchstkonzentrationen für die Überwachung mit Hinweisen zu geeigneten Überwachungshäufigkeiten und -dauern auf der Grundlage des Grades der mikrobiellen Aktivität und des Risikos.
Kann die Partikelalarmgrenze Punkt für Punkt innerhalb desselben Raums festgelegt werden oder muss sie unter Berücksichtigung des Raums als Kriterium für die Alarmgrenze definiert werden?
Idealerweise sollte jede Probenahmestelle auf die Merkmale untersucht werden, die die Bedingungen an dieser Stelle widerspiegeln. Jede Probenahmestelle wurde für die Überwachung ausgewählt, da sie einen individuellen kritischen Kontrollpunkt innerhalb des Prozesses darstellt, und daher sollte sie auch Toleranzen aufweisen, die das zugewiesene Risiko widerspiegeln. In Umgebungen der Klassen B, C oder D werden die gemeinsamen Werte für die Partikelbelastung oft durch allgemeine Aktivitäten im Hintergrund des Raumes beeinflusst und nicht durch spezifische Aufgaben, die an einem bestimmten Punkt durchgeführt werden. Es ist wichtig zu beachten, dass sich die Tätigkeiten in einem Raum der Klasse B erheblich von denen in einem angrenzenden Raum unterscheiden können. Trotz dieser Unterschiede kann die Gesamtpartikelbelastung in beiden Räumen zu ähnlichen Werten führen.
EU GMP Annex 1: 2023, 9.9: Appropriate alert levels and action limits should be set for the results of viable and total particle
monitoring. The maximum total particle action limits are described in Table 5 and the maximum
viable particle action limits are described in Table 6. However, more stringent action limits may be
applied based on data trending, the nature of the process or as determined within the CCS. Both viable
and total particle alert levels should be established based on results of cleanroom qualification tests
and periodically reviewed based on ongoing trend data.9.10 Alert levels for grade A (total particle only) grade B, grade C and grade D should be set such that
adverse trends (e.g. a numbers of events or individual events that indicate a deterioration of
environmental control) are detected and addressed.
Kann ich unterschiedliche Grenzwerte für Bereiche der gleichen Stufe/Klasse festlegen, solange sie die in Annex 1 festgelegten Grenzwerte nicht überschreiten? Kann ich die im Leitfaden festgelegten Grenzwerte je nach Bereich/Prozess/Vorgeschichte und auf der Grundlage einer Risikobewertung überschreiten?
Der größte Unterschied zwischen einem Grenzwert (normativ) und einem Niveau (prozessdefiniert) ist das Ausmaß der nach einer Überschreitung erforderlichen Untersuchung. Wenn ein Fehler zu einem potenziell katastrophalen Versagen der Umgebung führen und ein potenzielles und erhebliches Risiko für das Produkt darstellen würde, dann handelt es sich um einen Grenzwert und erfordert eine umfassende Untersuchung. Handelt es sich um eine Abweichung, deren Ursache bekannt ist und die von den Prozessvariablen abhängt, handelt es sich um ein NIVEAU. Verwenden Sie diese Definition von Grenzwerten und Niveaus als Leitfaden für Ihre Anwendung von Annex 1.
*Diese FAQs sollen einen Einblick in den EU-GMP-Annex 1 geben. Beziehen Sie sich immer auf die spezifischen Normen und Richtlinien für Ihre Branche und Ihren Standort.
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